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首先,实验证实,无论是通过基因手段敲Alkbh3,还是使用药物抑制剂(HUHS015)阻断其活性,都能有效恢复m1A水平并大幅减少导致疾病的淀粉样蛋白斑块。
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其次,基于此,2026年3月11日,北京脑科学与类脑研究所Magdalena J. Koziol研究团队在《Advanced Science》杂志发表了“ALKBH3 m1A Demethylase Deficiency Reduces Alzheimer’s Amyloid-β Pathology”揭示了ALKBH3 m1A去甲基化酶缺陷可减轻阿尔茨海默病的淀粉样蛋白-β病理改变。
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此外,作者发现了一条从吻侧前扣带皮层锥体神经元(rACCPy)到中脑导水管周围灰质GABA能神经元(PAGGABA)的兴奋性下行神经环路,在瘙痒抑制中发挥关键作用。在瘙痒诱发抓挠行为期间,被标记为“瘙痒相关”的rACCPych神经元活动显著降低。人为激活该神经环路会显著削弱瘙痒反应,而抑制该环路则会增强瘙痒反应。因此,作者鉴定出一条兴奋性神经环路在瘙痒的下行调控中起着至关重要的抑制作用,提示该环路可能成为治疗瘙痒的潜在靶点。
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